2022年11月9日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)林普利塞（商品名：因他瑞?）的新藥上市申請(qǐng)，用于治療既往接受過(guò)至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

林普利塞是恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)的1類新藥，由瓔黎藥業(yè)研發(fā)，是一種磷脂酰肌醇3-激酶-δ（Phosphoinositide 3-kinase-δ，PI3Kδ）小分子抑制劑，在2022 年公布的林普利塞治療R/R FL患者的中國(guó)II期臨床試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)顯示，林普利塞治療R/R FL患者的有效率接近百分之八十，并表現(xiàn)出可控的安全性[1]。

2021年2月，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，瓔黎藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對(duì)林普利塞在大中華地區(qū)的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權(quán)益以及排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。林普利塞此次獲批上市，成為我國(guó)首個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑，有望為我國(guó)R/RFL患者帶來(lái)新的治療選擇。林普利塞也是恒瑞醫(yī)藥合作產(chǎn)品中第一個(gè)獲批上市的創(chuàng)新藥，為公司開(kāi)放合作成果落地拉開(kāi)了序幕，未來(lái)公司將與合作伙伴共同努力推動(dòng)更多創(chuàng)新成果取得進(jìn)展、惠及更多患者。

(相關(guān)資料圖)

淋巴瘤治療需求迫切，PI3Kδ抑制劑針對(duì)性強(qiáng)

淋巴瘤是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[2]。世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN 2020 顯示，2020年中國(guó)新發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者人數(shù)達(dá)92,834例，其中男性NHL發(fā)病率和死亡率居全部惡性腫瘤的第十位[3]。FL是起源于濾泡中心B細(xì)胞的一類非霍奇金淋巴瘤，是NHL中最常見(jiàn)的類型之一，占所有NHL病例的10%-20%[3]。隨著包括抗CD20單克隆抗體等藥物的臨床應(yīng)用，F(xiàn)L患者的生存及預(yù)后得到了改善。但是FL仍是一類無(wú)法治愈的疾病，經(jīng)過(guò)一線免疫化療后仍約有20%患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，該類患者預(yù)后較差，亟需更加安全有效的治療藥物以誘導(dǎo)患者深度且持久的緩解，改善患者生存及預(yù)后情況[3]。近年來(lái)新型靶向藥物的研發(fā)，包括PI3Kδ抑制劑等，推動(dòng)了淋巴瘤領(lǐng)域精準(zhǔn)治療的發(fā)展，也為復(fù)發(fā)難治淋非霍奇金巴瘤患者帶來(lái)新的選擇。

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、存活和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)壬砘顒?dòng)，對(duì)細(xì)胞正常功能的維持具有重要生理意義[4]。PI3Kδ是PI3Ks蛋白家族中的一員，主要存在于白細(xì)胞中，PI3Kδ信號(hào)在多種B細(xì)胞淋巴瘤中處于活化狀態(tài)。PI3Kδ在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞（B細(xì)胞和部分T細(xì)胞）以及先天免疫系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）中具有重要作用[5]，因此，被認(rèn)為是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的理想靶點(diǎn)之一。

歷時(shí)十年研發(fā)，林普利塞深入探索淋巴瘤治療

林普利塞作為我國(guó)首個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑，歷經(jīng)了近十年的研發(fā)路。2013年，瓔黎藥業(yè)首次合成化合物YY-20394（林普利塞），其通過(guò)雙重作用機(jī)制，一方面可降低AKT磷酸化水平，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]；另一方面，林普利塞進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境具有調(diào)節(jié)作用，協(xié)同腫瘤細(xì)胞的凋亡作用共同發(fā)揮抗腫瘤效果[7]。

2018年起，林普利塞在淋巴瘤領(lǐng)域開(kāi)展了一系列臨床研究，多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示出其治療不同亞型的非霍奇金淋巴瘤具有積極效果。

2022歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)公布了林普利塞治療R/R FL患者的中國(guó)II期臨床試驗(yàn)的最新數(shù)據(jù)[1]，納入至少接受過(guò)2次全身治療的R/R FL患者，接受林普利塞80mg治療，口服，每日一次。結(jié)果顯示，患者總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）達(dá)96.6%，12個(gè)月總生存（OS）率為91.4%；中位至緩解時(shí)間（mTTR）為1.9個(gè)月；中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為13.4個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為12.3個(gè)月。安全性方面，林普利塞大多數(shù)不良反應(yīng)可控，患者總體耐受性良好。

林普利塞除在B細(xì)胞惡性腫瘤中顯示出積極的療效和可控的安全性外，在T細(xì)胞淋巴瘤治療領(lǐng)域也有不俗表現(xiàn)。林普利塞治療難治或復(fù)發(fā)性外周T細(xì)胞淋巴瘤（R/R PTCL）的一項(xiàng)Ib研究[8]共納入43例R/R PTCL患者，接受口服林普利塞80mg治療，每日一次。在41例可評(píng)估療效的患者中，ORR為61.0%，DCR為90.0%，mPFS為10.3個(gè)月。在43例患者的安全性分析中，未出現(xiàn)非預(yù)期毒性。

林普利塞的高選擇性體現(xiàn)在其對(duì)PI3Kδ的選擇較其他三種亞型（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ）選擇倍數(shù)均大于30[9]，進(jìn)而有助于降低因抑制其他亞基而易出現(xiàn)的高血糖、高血壓及腹瀉等不良反應(yīng)[10]，為藥物安全性保駕護(hù)航。同時(shí)，林普利塞的給藥方式為口服給藥，給藥頻次為一日一次且不受餐食影響，不同于注射給藥或注射與口服給藥聯(lián)合方案，更有助于提升患者依從性，便于臨床長(zhǎng)期治療和有效管理。

中國(guó)首個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑獲批，林普利塞致力惠及更多患者

2020年9月，林普利塞已獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的針對(duì)用于R/R FL的突破性療法認(rèn)定。此次正式獲批上市，標(biāo)志著林普利塞作為中國(guó)首個(gè)高選擇性PI3Kδ抑制劑全面投入應(yīng)用，有望進(jìn)一步完善目前R/R FL、R/RPTCL等非霍奇金淋巴瘤的治療方案，為更多中國(guó)淋巴瘤患者帶來(lái)新的治療選擇。

據(jù)悉，基于多項(xiàng)臨床研究驗(yàn)證及獨(dú)特的藥物作用機(jī)制，林普利塞目前已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的針對(duì)FL、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤三項(xiàng)適應(yīng)癥的孤兒藥資格認(rèn)定。

恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理、全球研發(fā)總裁張連山博士表示：林普利塞的上市不僅可以進(jìn)一步豐富公司血液腫瘤產(chǎn)品管線，也可與公司現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用探索，服務(wù)于更多患者。作為創(chuàng)新型國(guó)際化制藥企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥始終堅(jiān)持以患者為中心進(jìn)行研發(fā)創(chuàng)新，同時(shí)也積極開(kāi)展與國(guó)內(nèi)外優(yōu)秀同行的合作，在優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)中促進(jìn)創(chuàng)新來(lái)源多元化，攜手推進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展。

瓔黎藥業(yè)研發(fā)總裁兼上海瓔黎藥業(yè)總經(jīng)理許祖盛博士表示：林普利塞是公司自主研發(fā)并成功上市的第一個(gè)創(chuàng)新藥品，對(duì)瓔黎藥業(yè)來(lái)說(shuō)是重大的里程碑事件。感謝參與林普利塞臨床研究的患者、科學(xué)家、臨床醫(yī)生及合作者們的付出，感謝監(jiān)管部門對(duì)林普利塞的認(rèn)可。我們很欣慰林普利塞迎來(lái)了第一個(gè)適應(yīng)癥，為復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤患者提供了全新、突破性的治療選擇。瓔黎藥業(yè)期待與恒瑞醫(yī)藥的深度融合，全面加速因他瑞?的商業(yè)化進(jìn)程，為淋巴癌患者帶來(lái)治療和緩解的新希望。同時(shí)，瓔黎藥業(yè)將繼續(xù)致力于最大化發(fā)揮林普利塞的價(jià)值，更廣泛地評(píng)估其在其他適應(yīng)癥上的療效，并繼續(xù)推進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新與管線開(kāi)發(fā)，早日惠及更多患者。

參考文獻(xiàn)：

[1]LuguiQiuet al. 2022EHA.Abstract 1119

[2]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì),中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì).中國(guó)淋巴瘤治療指南(2021年版)[J].中華腫瘤雜志,2021,43(07):707-735.

[3]《中國(guó)淋巴瘤診療指南（2022年版）》

[4]Ersahin, T, et al. (2015). The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway. MolecularbioSystems, 11(7), 1946–1954.

[5]Fruman, D. A, et al. (2011). PI3Kδ inhibitors in cancer:rationale and serendipity merge in the clinic. Cancer discovery, 1(7), 562–572.

[6]Kong, D., &Yamori, T. (2008). Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors: promising drug candidates for cancer therapy. Cancer science, 99(9), 1734–1740.

[7]FrumanDA, Rommel C. PI3Kδ inhibitors in cancer: rationale and serendipity merge in the clinic. CancerDiscov. 2011;1(7):562-572.

[8]JieJin, et al. 2021 ASH. Abstract 1386.

[9]Vanhaesebroeck, B., Perry, M., Brown, J. R., André, F., &Okkenhaug, K. (2021). PI3K inhibitors are finally coming of age. Nature reviews. Drug discovery, 20(10), 741–769.

[10]Mishra, R., Patel, H.,Alanazi, S., Kilroy, M. K., & Garrett, J. T. (2021). PI3K Inhibitors in Cancer: Clinical Implications and Adverse Effects. International journal of molecular sciences, 22(7), 3464.

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